宫腔粘连的干细胞治疗法

导语：越来越多的动物实验证明，一些骨髓或胚胎来源的干细胞可能通过诱导分化以促进子宫内膜的修复。目前较常提到的有以下种类：

对有生育要求的育龄期女性来说，宫腔粘连已经成为了引起不孕的重要原因之一，对其生殖生理健康甚至心理健康产生了严重的影响。目前认为宫腔镜宫腔粘连分离术是当前宫腔粘连最常用的治疗方法，毋庸置疑，宫腔粘连分离术是宫腔粘连患者治疗的首选，其治疗的目的主要是恢复宫腔形态，治疗相关症状。对于有生育要求的女性来说，还应该尽可能做到预防宫腔粘连复发，促进内膜再生，恢复生育能力。但是至今，重度宫腔粘连患者手术治疗后复发率仍较高。所以人们在寻求宫腔粘连分离术术中或术后的其他有效治疗以降低复发率及提高术后妊娠率。
 
众所周知，宫腔粘连分离术术后使用宫内节育器、球囊、生物凝胶类材料宫腔内放置，可作为宫腔粘连分离术术后宫腔内的屏障，从而在宫腔恢复过程中起到隔离的作用，相关研究也证实了这一点。但这些方法各有利弊，宫内节育器在有生育要求的患者人群中需二次手术取出宫内节育器，球囊放置时间较长增加了感染风险，生物凝胶类材料在宫腔停留时间过短，都造成了这些方法在实际临床应用中效力无法达到最好。
 

另有治疗方法对促内膜再生做出研究，主要有以下几种：
1、性激素
雌激素可以促进子宫内膜再生，所以宫腔粘连分离术术后连续应用雌激素或辅以孕激素建立人工周期是有效的内膜修复方法之一。欧洲妇科内镜协会认为术后使用2.5mg/d的结合雌激素2～3个周期(等同于8mg/d的戊酸雌二醇)，加或不加用孕激素可作为宫腔粘连的二级预防措施。我国通常使用戊酸雌二醇2-4mg/d，选择性联合孕激素，连续使用2～3个周期。
 
2、羊膜制品
羊膜制品目前已广泛应用于医学领域，最开始主要用于皮肤科、眼科、骨科等，取得了较好的临床效果。目前逐渐有大量学者对其在妇产科领域的应用展开了研究。人羊膜制品是不会引起人的免疫反应的安全活性物质，主要是妊娠妇女的滋养细胞分化而来，含有大量的生物活性因子，具有抑制炎症反应、有效抗纤维化及瘢痕形成、促进子宫内膜细胞生长并改善宫腔内微循环等作用。对其研究，发现主要有以下三个作用途径：1）作为物理分隔与屏障；2）宫腔内形成三维支撑；3）作为子宫内膜细胞生长的载体。目前已有相关小样本研究表明，羊膜制品在宫腔粘连分离术术后的宫腔内植入可以改善宫腔粘连患者术后的月经量，长期随访后发现对复发率的降低可能有积极作用。
 
3、干细胞
越来越多的动物实验证明，一些骨髓或胚胎来源的干细胞可能通过诱导分化以促进子宫内膜的修复。目前较常提到的有以下种类：
（1）人羊膜来源干细胞
主要包括人羊膜上皮细胞、人羊膜间充质干细胞，可表达多种干细胞标记物，是具有多分化潜能的成体干细胞，有自我分化、产生有限的细胞系的能力。且其取自羊膜，原材料易于获取，分离培养过程相对容易，免疫原性低，移植时也无需严格配型。另有研究表明，人羊膜来源干细胞不表达端粒酶基因，所以无致瘤性，一定程度上也表示了其移植后的安全性。
 
人羊膜上皮细胞具有部分胚胎干细胞的特性，在一定条件下可被诱导分化为3个胚层的不同类型的组织细胞，例如心肌样细胞、神经胶质细胞等。多年来，在用于帮助修复角膜表层、骨缺损、神经系统损伤、肺损伤、心肌损伤等方面，人羊膜上皮细胞的疗效均得到了一定程度上的肯定。且人羊膜上皮细胞具有旁分泌功能，能分泌相关的生长因子及抗炎因子，激活其自身的分化与更新。由此我们合理推测，在中、重度宫腔粘连患者治疗时，人羊膜上皮细胞也能帮助子宫内膜的修复。
 
人羊膜间充质干细胞已被证实可分泌多种促血管生成及细胞生长、抗炎和抗纤维化的营养因子。有研究将雌性大鼠造模后作为实验对象，研究表明移植人羊膜间充质干细胞后雌鼠受损的内膜表现为增厚且腺体数量增多，纤维化瘢痕的面积减少，不仅明显降低了相关促炎因子水平，还明显增加了抗炎细胞因子水平，为人羊膜间充质干细胞对促进损伤子宫内膜再生提供了又一有力证据，也为人羊膜间充质干细胞的临床应用提供了动物实验基础。
 
但现有的研究表示，人羊膜来源干细胞不具有长期的自我更新的能力，并不属于狭义的干细胞，它的功能也有待进一步开发。
 
（2）月经血源性子宫内膜干细胞
众所周知，女性子宫内膜是随月经周期动态变化，每个周期内膜高度有序的增殖与脱落也提示了子宫内膜干细胞的存在。实验证明在有适当的生长因子以及性激素的诱导刺激下，子宫内膜干细胞可分化为子宫内膜细胞。另外通过对子宫内膜干细胞相关作用机制的研究发现：1）在特定情况下，子宫内膜干细胞可以通过旁分泌途径有效阻止甚至修复子宫内膜细胞的损伤；2）子宫内膜干细胞可激活hippo/TAZ信号通路，后者通过抑制促进受损子宫内膜纤维化的TGFβ信号通路的激活，可以起到抑制子宫内膜纤维化，促进受损内膜愈合的作用。另外，子宫内膜干细胞还可以通过AKT和ERK途径诱导血管的生成进而修复受损的子宫内膜。这为子宫内膜干细胞用于临床治疗也提供了依据。
 
（3）骨髓源性干细胞
通过对骨髓间充质干细胞的研究，学者们发现髓间充质干细胞移植后，大鼠子宫内膜腺体数量显著增加，雌激素受体及孕激素受体均显著上调，表明髓间充质干细胞可能是通过促进性激素受体表达来促进受损的子宫内膜修复。另外也有实验证明髓间充质干细胞有通过旁分泌作用进而对受损的子宫内膜进行修复的可能。另外还有文献提到，CD133+骨髓源性干细胞也可以刺激内膜生长，对生殖预后有较好的作用。
 
随着干细胞研究的开展，已有个别报道中、重度宫腔粘连患者移植干细胞后可顺利实现妊娠，但目前尚未寻找到一种对雌、孕激素均具备反应从而能实现内膜周期性生理变化的干细胞。且除人羊膜来源干细胞外，其余干细胞可能存在免疫排斥等问题，也需要进一步解决。
 
目前要确诊宫腔粘连不是难事，但在中、重度宫腔粘连患者人群中，现有治疗方式的疗效均欠佳。虽然对于干细胞以及相关的研究较多，但都停留在动物试验阶段，临床应用很少，其临床实际治疗效果尚待商榷。不过理论基础及实验数据的日益完善，有望为有生育要求的宫腔粘连患者带来福音。